由嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)切除、或先天畸形等導(dǎo)致的大段骨缺損的修復(fù)和功能重建是臨床面臨的重大挑戰(zhàn)。骨組織工程（BTE）在治療這些嚴(yán)重骨缺損方面具有巨大的潛力，可以緩解傳統(tǒng)自體或同種異體骨移植中常見的供體骨不足、供區(qū)壞死、二次傷害及嚴(yán)重免疫排斥等問題。3D打印技術(shù)能在多尺度上控制BTE支架的結(jié)構(gòu)，已被廣泛用于制造BTE仿生功能支架。與惰性和功能性骨支架相比，智能支架可以根據(jù)外源性和/或內(nèi)源性刺激產(chǎn)生定制或可控的治療效果，如促成骨、抗菌、抗腫瘤等功能。

鑒于此，湖南大學(xué)朱偉/韓曉筱教授團隊與新加坡南洋理工大學(xué)周琨教授合作，近期在《Advanced Materials》期刊上發(fā)表題為“Recent Advances in 3D Printing of Smart Scaffolds for Bone Tissue Engineering and Regeneration"的綜述文章，系統(tǒng)總結(jié)了3D打印智能支架在骨組織工程應(yīng)用的最新進(jìn)展。文章首先概述了骨生理學(xué)特點（骨結(jié)構(gòu)，骨愈合過程以及骨缺損修復(fù)策略），簡要介紹了BTE支架的性能要求及常用的3D打印技術(shù)，著重介紹了3D打印智能支架的各類刺激-響應(yīng)策略、治療效果及應(yīng)用（圖1），并對智能支架的研發(fā)和臨床前應(yīng)用存在的挑戰(zhàn)和未來發(fā)展方向進(jìn)行了評述和展望。

利用骨組織工程（BTE）支架來模擬細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）具有挑戰(zhàn)性，因為其不僅需要足夠的機械和生物性能，還需具備調(diào)節(jié)細(xì)胞動力學(xué)、生物活性因子、營養(yǎng)轉(zhuǎn)運和廢物清除的功能。傳統(tǒng)的惰性骨支架僅提供結(jié)構(gòu)支撐，而不提供所需的生物學(xué)功能。例如，1890年由大象的牙齒和鍍鎳鋼組成的人工膝關(guān)節(jié)成功植入和1938年使用不銹鋼制造人工髖關(guān)節(jié)。材料科學(xué)和組織工程的發(fā)展促進(jìn)了第二代功能性支架的開發(fā)和應(yīng)用，即通過將多功能和生物材料固定在支架上，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞-支架相互作用達(dá)到一定的治療效果。典型案例包括于1972年開發(fā)并商業(yè)化的含抗生素的骨水泥材料。此后，通過將生物活性因子或治療藥物載入骨支架中，以增強其生物活性、抗感染特性，甚至消除腫瘤的能力。此外，通過調(diào)整BTE支架的表面形貌和紋理，如微觀結(jié)構(gòu)、表面粗糙度、潤濕性和表面電荷等，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞行為、促進(jìn)組織黏附、促進(jìn)成骨誘導(dǎo)和骨重塑的潛力。

新一代智能支架是在功能支架的基礎(chǔ)上提供了刺激-響應(yīng)的特性。通常以具有刺激-響應(yīng)能力的智能材料為基礎(chǔ)，通過響應(yīng)外源性或內(nèi)源性刺激，支架發(fā)生結(jié)構(gòu)和/或功能變化，從而實現(xiàn)微創(chuàng)植入、藥物控釋和模擬ECM動態(tài)特性等功能。例如，具有形狀記憶效應(yīng)的智能支架可實現(xiàn)微創(chuàng)遞送、自適應(yīng)填充不規(guī)則骨缺損的目的。又如，智能支架可以響應(yīng)的釋放生物分子或藥物，或者直接調(diào)節(jié)宿主組織的反應(yīng)，提高BTE支架的骨修復(fù)和治療效果（圖2）。這些刺激-響應(yīng)策略使智能支架能夠以精確可控、高效和安全的方式治療效果。本文根據(jù)刺激的類型（即外源性和內(nèi)源性刺激）對3D打印智能支架進(jìn)行分類討論（圖3）。

外源性刺激是不直接接觸支架的身體外部信號，主要包括光、機械力、磁和超聲刺激等。在外源性刺激下，3D打印支架中負(fù)載的功能納米粒子產(chǎn)生物理或化學(xué)變化，從而賦予BTE支架特定的生物學(xué)或治療效果。例如，光和磁刺激可以誘導(dǎo)BTE支架產(chǎn)熱，從而實現(xiàn)形狀恢復(fù)、藥物釋放或殺死腫瘤細(xì)胞等功能。值得一提的是，合適的溫度（高于體溫2~4 ℃）也能提高間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化能力（圖4）。具有壓電性能的智能支架可以作為ECM產(chǎn)生類似天然組織的生物電信號，并激活電壓門控Ca2+通道和增強三磷酸腺苷誘導(dǎo)的肌動蛋白重構(gòu)，從而誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化。據(jù)報道，5-100 mA的電流能夠有效促進(jìn)骨再生（圖5）。光和聲刺激還能誘導(dǎo)支架產(chǎn)生對腫瘤細(xì)胞和細(xì)菌有毒性的活性氧（ROS）。智能支架的外源性刺激-響應(yīng)策略具有能夠通過實時調(diào)整刺激強度從而調(diào)整所需治療效果的特性。

內(nèi)源性刺激是直接接觸支架的身體內(nèi)部信號，主要包括體溫環(huán)境、特殊病理下（糖尿病、骨髓炎和骨腫瘤等）的弱酸性環(huán)境、炎癥環(huán)境中過表達(dá)的炎癥因子（圖6）、過表達(dá)的特異性酶（圖7）。智能支架對這些內(nèi)源性刺激產(chǎn)生特異性反應(yīng)和發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化，包括溶膠-凝膠轉(zhuǎn)化、溶脹和酶水解，從而形狀回復(fù)或可控的釋放藥物，并對宿主細(xì)胞/組織產(chǎn)生生物效應(yīng)。這些生物效應(yīng)包括調(diào)控免疫環(huán)境下巨噬細(xì)胞的表型（促炎至抑炎）從而促進(jìn)骨修復(fù)、或直接殺死細(xì)菌或腫瘤細(xì)胞起到治療效果。相比于外源性刺激，智能支架對于內(nèi)源性刺激的響應(yīng)更具敏感性和適應(yīng)性。

對智能支架的研究極大地拓展了組織工程和再生醫(yī)學(xué)的視野。伴隨著智能支架技術(shù)的日益成熟，它有望更好地滿足臨床上對大段骨缺損修復(fù)、骨再生和治療的需求。然而現(xiàn)階段智能支架的臨床應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)，主要包括：需要針對不同患者的年齡、性別、總體健康狀況等因素設(shè)計特定功能的支架；需要根據(jù)骨缺損的發(fā)病機制、部位和大小進(jìn)行調(diào)整治療策略；需要精準(zhǔn)控制外源性和內(nèi)源性刺激強度/時間等參數(shù)，以優(yōu)化智能支架的響應(yīng)效果；由于植入支架與骨缺損處微環(huán)境之間的潛在相互作用機制尚不清楚，導(dǎo)致智能支架的治療效果缺乏可重復(fù)性和再現(xiàn)性。此外，還需要選擇能夠更加準(zhǔn)確反映解剖、生物力學(xué)和生物學(xué)特性的大型動物模型進(jìn)行機制研究、性能評價和安全性驗證，為臨床轉(zhuǎn)化提供理論依據(jù)。論文第一作者為湖南大學(xué)機械與運載工程學(xué)院博士生袁詢，通訊作者為朱偉助理教授和韓曉筱教授。文章得到了國家自然科學(xué)基金等項目資助。