手術后急性疼痛是外科手術患者常見問題，其中超過50%的患者經歷過中、重度疼痛，這會嚴重影響術后康復。約有10%的患者由于急性疼痛遷延不愈，會轉變?yōu)槁蕴弁矗?/span>這極大地損害了長期預后和生活質量。因此，尋找有效的疼痛管理策略，防止急性疼痛過渡到慢性疼痛，已成為圍術期醫(yī)學亟需解決的重點和難點問題。

近日，武漢大學中南醫(yī)院麻醉科彭勉教授、武漢大學藥學院黎威教授借助“外科手術切口局部的酸性微環(huán)境與術后疼痛程度的相關性"，利用微針貼片構建了一種創(chuàng)新的長效疼痛管理體系。微針（MN）是一種新型的微創(chuàng)經皮給藥系統(tǒng)，能夠高效穿透皮膚的屏障角質層，實現藥物在皮膚中的突釋或持續(xù)釋放。由于微針可在不損傷血管或觸及神經末梢的情況下顯著改善藥物吸收，近年來已成為經皮給藥領域的研究熱點。研究團隊在術后切口痛動物模型中成功驗證了該pH響應性自我監(jiān)測微針的安全性和有效性，同時發(fā)現相較于傳統(tǒng)的局部注射給藥方式，這一微針藥物遞送系統(tǒng)在單次應用后可實現72小時以上的長效鎮(zhèn)痛。該研究靶向目前臨床長效局anesthetic缺乏的瓶頸問題，為未來個體化疼痛治療提供了新思路。

相關研究成果以“A pH-Responsive Core-Shell Microneedle Patch with Self-Monitoring Capability for Local Long-Lasting Analgesia"為題發(fā)表在國際著名期刊《Advanced Functional Materials》上（SCI一區(qū)，Top期刊，IF=19.00）。武漢大學醫(yī)學院第二臨床學院博士研究生張愛寧、武漢大學藥學院博士研究生曾勇年為共同第一作者，武漢大學中南醫(yī)院麻醉科彭勉教授、武漢大學藥學院黎威教授為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金委、湖北省醫(yī)學青年拔尖人才計劃、武漢大學中南醫(yī)院醫(yī)學科技創(chuàng)新平臺支持項目的大力支持。

首先，研究者采用反溶劑結晶法制備了RopC微晶體，RopC顆粒呈現為規(guī)則的棒狀，在4 ℃下保存一個月后仍可保持穩(wěn)定的晶體結構。X射線衍射分析（XRD）和傅里葉變換紅外光譜分析（FT-IR）結果顯示制備的RopC晶體純度高，且未改變藥物原本的化學結構。20 μm長度的RopC可在體外持續(xù)釋放4天（如圖1）。

圖1 RopC的制備與表征 a) RopC合成示意圖；b) 25 °C和4 °C保存的RopC以及4 °C保存的Rop的SEM圖像；c) RopC和Rop的XRD圖譜；d) RopC和Rop的FT-IR光譜；e) 不同長度RopC的體外釋放。所有數值均表示為平均值 ± SEM (n = 3)。

選用具有優(yōu)異的生物相容性和出色的成膜性能的聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）作為制備MN殼體的材料，選用無毒的水溶性材料聚乙烯醇（PVA）和蔗糖的混合物作為制備MN核心的材料。通過多個離心和真空步驟，順序制備殼、芯、帽和背襯結構，最終形成完整的MN貼片。該貼片由摩方精密microArch® S240（10μm精度）制備完成，MN規(guī)則排列為10×10的陣列，貼片尺寸為7 mm × 7 mm。針體呈圓錐形，底部直徑為400 μm，高度為850 μm。熒光顯微圖像和元素圖譜分析展示了MN貼片完整的核-殼結構。SEM圖像顯示RopC在MN貼片內保持了相對規(guī)則的晶體形態(tài)（如圖2）。

圖2 pH響應性核殼MN貼片的制備與表征 a) 負載RopC的MN貼片的合成示意圖；b) MN貼片在大鼠皮膚內插入前后的典型光學顯微圖；c) MN貼片的SEM圖像；d) 完整針體的熒光顯微鏡圖像 (i)，不同高度處的橫截面 (ii) (iii)以及垂直截面 (iiii)，紅色為尼羅紅標記的殼體，綠色為羅丹明123標記的核心；e) MN貼片針體橫截面的SEM圖像；f) MN貼片的N和Na的相應元素映射。

采用模擬術后疼痛的大鼠足底切口模型來評估MN貼片的鎮(zhèn)痛效果。在大鼠翻正反射恢復后，立即在切口上方進行一次局部浸潤注射麻醉或MN貼片治療。按照特定的時間點，分別對兩批大鼠進行機械痛和熱痛行為學測試，采用von-Frey測痛儀和大小鼠熱板測痛儀評估傷害性反應，結果顯示本研究制備的MN貼片具有顯著、穩(wěn)定、持久的鎮(zhèn)痛特性，且對機械痛和熱痛均有良好治療效果。在測試階段持續(xù)監(jiān)測各組大鼠的體重，均呈現出穩(wěn)定的增長，表明MN貼片應用對大鼠的健康和行為沒有不利影響（如圖3）。